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sb777.com:三阴性乳腺癌免疫、联合治疗有哪些进展?

2019-10-09 00:24:51医学界
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核心提示:9月27日-10月1日,一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在西班牙巴塞罗那隆重召开。关于转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)治疗,本次大会上公布了哪些重磅研究呢?


  9月27日-10月1日,一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在西班牙巴塞罗那隆重召开。关于转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)治疗,本次大会上公布了哪些重磅研究呢?

  01

  KEYNOTE-119 :“K药”二/三线治疗mTNBC“失败”

  西班牙Vall d'Hebron肿瘤研究所(VHIO)Javier. Cortés教授报告,KEYNOTE-119研究未达到主要终点,与单药化疗相比,单药帕博利珠单抗二/三线治疗mTNBC患者并未显著改善其总生存(OS)。(摘要号LBA21)

  KEYNOTE-012和086研究显示,帕博利珠单抗治疗mTNBC显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性,尤其是作为一线治疗。那么,帕博利珠单抗单药二或三线治疗mTNBC是否可行?

  KEYNOTE-119(NCT02555657)是一项对比单药帕博利珠单抗与单药化疗用于经治mTNBC受试者(患者)的随机、开放标签、Ⅲ期研究。研究纳入既往接受1~2种全身治疗方案、疾病进展的mTNBC患者,按1:1随机分配接受帕博利珠单抗(200 mg Q3W)或研究者选择的方案(卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨);按肿瘤程序性死亡蛋白1配体(PD-L1)表达状态等对患者进行分层。

  主要终点为PD-L1综合阳性评分(CPS)≥10患者、CPS≥1患者以及所有患者的OS(CPS≥10和CPS≥1均为PD-L1阳性表达)。次要终点是无进展生存(PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)和安全性。需注意的是,仅当帕博利珠单抗在CPS≥1患者中显示出OS优势时,研究才在所有患者中评估帕博利珠单抗相比于化疗的OS优势。

  研究共纳入622例患者。帕博利珠单抗组(n=312)中位随访9.9个月,化疗组(n=310)中位随访10.9个月。

  结果显示,尽管帕博利珠单抗的治疗效果随着CPS升高而增加,但是在CPS≥10患者(12.7个月 vs 11.6个月,HR 0.78)、CPS≥1患者(10.7个月 vs 10.2个月,HR 0.86)或意向治疗人群(ITT,9.9个月vs 10.8个月,HR 0.97)中,帕博利珠单抗相比与化疗均未显著改善OS。

  值得注意的是,对CPS≥20患者的探索性分析显示,帕博利珠单抗治疗的中位OS为14.9个月,而化疗的中位OS为12.5个月(HR 0.58)。

  此外,在ITT、CPS≥1、CPS≥10和CPS≥20患者中,帕博利珠单抗和化疗的ORR分别为9.6%和10.6%、12.3%和9.4%、17.7%和 9.2%以及26.3%和11.5%。与化疗相比,帕博利珠单抗未改善PFS,但延长了DOR。

  关于安全性,帕博利珠单抗组和化疗组任何级别不良事件(AE)发生率分别为91.6%和95.5%,3-5级AE发生率为34.6%和49.0%,导致停药的AE发生率为4.5%和5.5%,剂量调整的AE发生率为20.7%和45.2%,3~5级治疗相关AE发生率为14%(1例死亡)和36%(2例死亡),3~4级免疫介导AE和输注反应的发生率分别为3.2%和1.0%(均无死亡)。

  总结

  在主要分析人群中,与化疗相比,帕博利珠单抗单药作为二/三线治疗用于mTNBC患者并没有显著改善OS;

  随着PD-L1表达增强(PD-L1 enrichment),帕博利珠单抗显示出疗效显著改善的趋势:在ITT、CPS≥1、CPS≥10和CPS≥20患者中,OS HR分别为0.97、0.86 、0.78和0.58;PFS HR分别为1.06、1.35、1.14和0.76;ORR分别为9.6% vs 10.6%、12.3%vs 9.4%、17.7% vs 9.2%以及26.3%vs 11.5%

  与化疗相比,帕博利珠单抗治疗获得的缓解更持久;

  帕博利珠单抗治疗的一般耐受良好:与化疗相比,帕博利珠单抗组任何级别和3-5级AE发生率更低;与化疗相比,导致停药和剂量调整的AE发生率较低;帕博利珠单抗和化疗的安全性均在预期之内。

  讨论

  讨论专家表示,KEYNOTE-119研究未达到主要终点,在CPS≥10患者、CPS≥1患者以及所有患者中,帕博利珠单抗均不能显著改善OS。CPS的渐进性限制界值的应用为探索性分析增添了重要依据,分析发现CPS≥20患者可从帕博利珠单抗治疗获得更好的生存。

  02

  Trilaciclib联合吉西他滨/卡铂改善mTNBC患者总生存

  Trilaciclib是一种静脉给予的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂,具有降低骨髓毒性和提高抗肿瘤功效的潜力。

  美国Baylor Sammons癌症中心Joyce. O’Shaughnessy教授报告的一项随机、开放标签、Ⅱ期试验初步OS结果显示,Trilaciclib联合吉西他滨/卡铂(GC)可改善mTNBC患者的OS。(摘要号LBA22)

  该研究之前的结果表明,在mTNBC的GC治疗方案中添加Trilaciclib可导致:1)化疗持续时间更长、总剂量更高; 2)缓解率更高、PFS更长;3)某些骨髓抑制事件的发生率降低。

  本次大会上,研究者报告了初步OS和更新PFS的结果。

  该项随机、Ⅱ期、开放标签研究招募了既往接受0~2个化疗方案治疗复发/转移性疾病的mTNBC患者。患者被随机分入1组(GC:d1,8)或2组(T+GC:d1,8)或3组(T+GC:Trilaciclib d1,2,8,9 + GC d2,9),每21天为一个治疗周期,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

  主要终点是与GC相关的中性粒细胞减少发生率降低。次要终点为 PFS和OS。

  结果显示,在纳入的102例患者中,98例接受治疗。52%患者ECOG PS为0,37.3%患者曾接受化疗治疗mTNBC。中位随访时间为10.5个月;3例患者仍在接受治疗。

  在接受Trilaciclib治疗的2或3组患者中,药物暴露时间(7或8个周期)比单用GC的1组患者(4个周期)更长。

  Trilaciclib联合GC没有达到主要终点,第1个治疗周期严重(4级)中性粒细胞减少的持续时间未明显缩短,治疗期间严重(4级)中性粒细胞减少发生率未明显降低。

  未见与Trilaciclib有关的严重TEAE或导致治疗中断的TEAE,各组之间的血液学毒性相似。

  1组与2或3组之间的ORR无显著差异,1、2和3组ORR分别为33.3%、50.0%和36.7%。与1组相比,2 + 3组的PFS有延长趋势(HR 0.59,p=0.063),2组(12.6个月 vs 20.1个月)和3组(12.6个月 vs 17.8个月)中位OS显著改善。

  此外,GC治疗中加入Trilaciclib并不会对患者整体功能造成不利影响。初步证据显示,Trilaciclib可能增强CD8 + T细胞活化。

  总结

  研究未达到主要终点:对于mTNBC患者,Trilaciclib联合GC并不能改善第1个治疗周期严重(4级)中性粒细胞减少的持续时间和治疗期间严重(4级)中性粒细胞减少发生率;

  Trilaciclib联合GC与单纯GC之间的ORR和PFS没有显著差异;

  Trilaciclib联合GC的两种给药方案(2组和3组)的OS均显著改善;

  与单纯GC组(中位4周期)相比,Trilaciclib联合GC组患者尽管接受了更多周期的治疗(中位7或8周期),但高级别毒性并未增加;

  GC治疗中加入Trilaciclib并不会恶化患者化疗的功能状态;

  初步证据显示,Trilaciclib可能增强CD8 + T细胞活化;

  正在进行其他生物标志物(包括PD-L1表达)研究,以评估Trilaciclib对患者结局的潜在免疫作用;

  在该研究中,当发生≥70%的事件时,将进行最终的OS分析;

  有必要进一步评估Trilaciclib联合基于铂类化疗对TNBC的作用。

  讨论

  讨论专家表示,该“阴性”试验同时具有临床“阳性”结果:安全性改善和OS获益;尽管最终的OS分析尚未公布,但Trilaciclib联合GC较单纯GC的OS延长超过5个月,值得进一步研究。

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